CAR T-клеточная терапия при ревматологических / аутоиммунных заболеваниях в Израиле

Что такое CAR-T клеточная терапия в Израиле?

CAR-T клеточная терапия — это передовой метод лечения, который использует вашу собственную иммунную систему для борьбы с заболеваниями. При этой терапии врачи берут часть ваших белых кровяных клеток (называемых Т-лимфоцитами) и в лаборатории «обучают» лучше распознавать и уничтожать клетки, вызывающие болезнь.

Первоначально этот метод был разработан в Израиле для лечения онкогематологических заболеваний, таких как лейкемия и лимфома, а в последнее время он изучается и применяется ведущими израильскими больницами и ведущими центрами США для лечения аутоиммунных и ревматологических заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия и других.

CAR-T клеточная терапия (терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором) — это вид клеточной иммунотерапии, при которой собственные иммунные клетки пациента (Т-лимфоциты) генетически модифицируются таким образом, чтобы они могли лучше распознавать и атаковать клетки, вызывающие заболевание.

Проще говоря: лечение «перепрограммирует» ваших иммунных солдат (Т-лимфоциты), чтобы они могли более точно находить и устранять вредные компоненты при аутоиммунном заболевании (например, В-клетки, вырабатывающие аутоантитела), при этом сохраняя большую часть функций иммунной системы.

⇒ CAR-T клеточная терапия при лейкемии и лимфоме

Почему стоит рассмотреть CAR-T клеточную терапию при ревматологических/аутоиммунных заболеваниях?

Аутоиммунные ревматические заболевания (часто называемые системными аутоиммунными заболеваниями) — такие как системная красная волчанка (СКВ, «волчанка»), системная склеродермия, воспалительные миопатии, ревматоидный артрит (РА), васкулиты и другие — поражают многих людей во всем мире и могут быть трудны в лечении.

Многие пациенты реагируют на стандартные иммуносупрессивные или биологические препараты, но у части пациентов развивается рефрактерное заболевание (заболевание, которое плохо поддается лечению) или они страдают от долгосрочных побочных эффектов хронической иммуносупрессии.

CAR-T терапия предлагает заманчивую цель: лечение, которое может обеспечить длительную ремиссию, возможно, даже стойкую или «безмедикаментозную» ремиссию, напрямую воздействуя на основную иммунную дисрегуляцию.

CAR-T клеточная терапия показывает обещающие результаты

Она направлена на удаление аномальных иммунных клеток, вызывающих воспаление, и на восстановление баланса в иммунной системе.

 

Некоторые ранние исследования показали, что пациенты с тяжелой волчанкой и склеродермией достигли длительной ремиссии после лечения CAR-T клетками — иногда больше без необходимости ежедневного приема лекарств.

⇒ Консультация с ведущим ревматологом

Как работает CAR-T терапия (в контексте аутоиммунных/ревматических заболеваний)?

• Забор крови/лейкаферез: Врачи берут небольшое количество вашей крови, из которой отделяются Т-лимфоциты (тип белых кровяных клеток).
• Генная инженерия: В лаборатории эти Т-клетки модифицируются (часто с помощью вирусных векторов) для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR) на их поверхности. Этот CAR связывается со специфической мишенью (например, CD19 на В-клетках) и активирует Т-клетку для уничтожения целевой клетки.
• Размножение клеток: Модифицированные клетки размножаются в лаборатории до достижения достаточного количества.
• Кондиционирование / «предварительное лечение»: Перед инфузией вы получаете мягкий режим химиотерапии (называемый «лимфодеплецией») для уменьшения конкуренции и предоставления CAR-T клеткам пространства для экспансии.
• Инфузия: Модифицированные Т-клетки вводятся обратно в ваш организм.
• Действие: Эти обученные Т-клетки находят и удаляют вредные иммунные клетки, которые атакуют собственные ткани вашего организма.
• Мониторинг и наблюдение: Вы будете находиться под тщательным наблюдением (обычно на стационаре) для контроля побочных эффектов, эффективности и персистенции клеток.

В контексте аутоиммунных заболеваний эти CAR-T клетки идеально спроектированы для поражения патогенных В-клеток или плазматических клеток, щадя при этом здоровые иммунные клетки. Некоторые современные разработки направлены на поражение только аутореактивных В-клеток (например, «CAR, направленные на аутоантигены» или CAAR).

Простыми словами — ваша иммунная система «перезагружается» для правильной работы.

Почему CAR-T терапия используется для лечения ревматологических заболеваний?

При аутоиммунных заболеваниях иммунная система ошибочно атакует организм — например, суставы, кожу, мышцы или внутренние органы.

Состояние многих пациенты улучшается при стандартных лекарствах, таких как стероиды или биологические препараты. CAR-T лечение показано в случае, когда нет хорошей реакции на стандартное лечение или имеются сильные побочные эффекты.

Какие ревматические/аутоиммунные заболевания может лечить CAR-T терапия?

Хотя некоторая часть работ является доклинической или находится на ранних клинических испытаниях с пациентами,  уже можно выделить ключевые области, где используется CAR-T лечение:

• Системная красная волчанка (СКВ): Несколько описаний случаев и небольших серий показали обещающую ремиссию рефрактерной волчанки при использовании CD19 CAR-T терапии.
• Системная склеродермия (ССД / склеродермия): Сообщения об улучшении состояния кожи и легких, снижении аутоантител и уменьшении активности заболевания после CD19 CAR-T терапии.
• Воспалительные миопатии (например, дерматомиозит, полимиозит): Эти заболевания входят в число аутоиммунных заболеваний, изучаемых в клинических испытаниях.
• Ревматоидный артрит (РА): Существует более ограниченное количество доказательств, но некоторые доклинические  описания случаев указывают на то, что нацеливание на В-клетки или аутореактивные В-клетки может помочь.
• АНЦА-ассоциированный васкулит, синдром Шегрена и другие также рассматриваются в текущих исследованиях.

Что уже достигнуто – ключевые клинические доказательства (на данный момент)

Некоторые из ключевых клинических и наблюдательных данных на сегодняшний день включают:

• Серия случаев (NEJM) с участием пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями, при лечении CD19 CAR T терапией, показала, что она была осуществимой, безопасной и эффективной в этих случаях.
• В систематическом обзоре, охватывающем 101 пациента с аутоиммунными/ревматическими заболеваниями, у всех пациентов наблюдалось симптоматическое улучшение и контролируемая токсичность.
• У пациентов с системной склеродермией (ССД), при лечении CD19 CAR T терапией, были описаны улучшения фиброза кожи, поражения легких и снижение аутоантител с переносимыми побочными эффектами (некоторые случаи СВЦ I степени) — у небольшого числа пациентов.
• У пациента с комбинированным аутоиммунным заболеванием (ССД + РА), при CD19 CAR-T терапии, улучшились как фибротические, так и артритические проявления, и пациент оставался в клинической ремиссии РА.
• Доклинические модели ревматоидного артрита с использованием антиген-специфичных CAR-T клеток (против коллаген-специфичных Т-клеток) показали снижение заболевания на животных моделях.

В заключение: хотя доказательства находятся на начальной стадии, ранний опыт применения на людях является многообещающим, и ожидается большой прогресс в исследованиях.

Кто может быть кандидатом на CAR-T лечение в Израиле?

В настоящее время, поскольку CAR-T клеточная терапия при аутоиммунных заболеваниях является экспериментальной, право на участие обычно ограничивается пациентами, которые:

• Имеют тяжелое рефрактерное заболевание, которое не отвечало на множественные традиционные или биологические терапии.
• Включены в клинические испытания или исследовательские программы, предлагающие CAR T для аутоиммунных заболеваний.
• Прошли тщательный скрининг, чтобы убедиться, что они достаточно стабильны с медицинской точки зрения для потенциальных побочных эффектов.
• Имеют заболевание, для которого известен валидный целевой антиген (например, В-клетки, экспрессирующие CD19, или другие маркеры патогенных клеток).
• Дают информированное согласие, понимая риски и преимущества экспериментальной терапии.

По мере развития исследований критерии могут расшириться, но на данный момент большинство пациентов получат доступ к этой опции через клинические испытания в крупных академических центрах.

Преимущества и перспективы (что может быть достигнуто)

Некоторые из ожидаемых преимуществ включают:

• Стойкая ремиссия — пациенты могут поддерживать ремиссию без необходимости непрерывной иммуносупрессии.
  The Lancet
• Снижение или устранение аутоантител (например, анти-дсДНК, анти-Scl70, ревматоидный фактор) и соответствующих биомаркеров.
• Клиническое улучшение симптомов, поражения органов и качества жизни.
• Меньшая зависимость от долгосрочных иммуносупрессантов (которые несут риски инфекций, токсичности).
• Прецизионное таргетирование (меньшая «общая» иммуносупрессия) — в идеале терапия «щадит» здоровые иммунные клетки.
• Возможность «перезагрузки» иммунной толерантности, разрыва цикла аутоиммунности.

Однако эти преимущества еще предстоит подтвердить в более крупных долгосрочных испытаниях.

Возможные побочные эффекты

Как и любое мощное лечение, CAR-T клеточная терапия может иметь побочные эффекты.
Они тщательно контролируются вашей медицинской командой и обычно появляются вскоре после инфузии:

• Лихорадка или гриппоподобные симптомы
• Низкое артериальное давление или одышка
• Временная спутанность сознания или головная боль
• Повышенный риск инфекции (поскольку иммунная система временно ослаблена)

Большинство реакций обратимы, и пациенты остаются в больнице для наблюдения примерно на две недели.

Будущее CAR T терапии

Исследователи по всему миру — включая ученых и врачей в медицинском центре Шиба — работают над тем, чтобы сделать эту терапию более безопасной, быстрой и доступной для большего числа пациентов. Разрабатываются новые версии CAR-T клеток, направленные только на вредные иммунные клетки и снижающие побочные эффекты.

В ближайшие годы CAR-T терапия может стать одним из самых перспективных методов лечения для людей с тяжелыми аутоиммунными и ревматологическими заболеваниями, у которых нет других вариантов.

Что вам следует знать

• Является ли это сейчас стандартной терапией? Нет — CAR-T терапия для ревматологических заболеваний является экспериментальной. Она в основном доступна в клинических испытаниях или исследовательских условиях. На данный момент стандартные терапии (иммуносупрессанты, биологические препараты, таргетные малые молекулы) остаются основными.
• Каковы перспективы? Для отдельных пациентов с рефрактерным заболеванием CAR T может предложить надежду на более глубокую и длительную ремиссию, снижение медикаментозной нагрузки и улучшение качества жизни. Но это не (пока) гарантировано, и у нас нет долгосрочных данных о безопасности и эффективности.
• Каковы риски? Как указано выше: системные реакции (СВЦ — синдром высвобождения цитокинов), неврологические побочные эффекты, повышенный риск инфекции, истощение В-клеток (которые помогают бороться с инфекциями), высокая стоимость и неопределенные долгосрочные результаты. Ваша медицинская команда будет внимательно наблюдать за вами во время и после терапии.
• Как узнать, являюсь ли я кандидатом? Если существующие терапии не помогли или у вас тяжелое заболевание с поражением органов, свяжитесь с нами. Предоставьте подробную историю заболевания, скрининговые тесты (лабораторные, визуализационные, иммунологические оценки).

Резюме и ключевые выводы

• CAR-T клеточная терапия — это передовая иммунотерапия, первоначально разработанная для онкогематологических заболеваний; сейчас она тестируется при аутоиммунных и ревматологических заболеваниях.
• Подход включает генную инженерию Т-клеток пациента для нацеливания на патогенные иммунные клетки (например, В-клетки) и потенциально обеспечения стойкой ремиссии.
• Ранние описания случаев, небольшие серии и исследования на животных показывают обнадеживающую эффективность и относительно контролируемую безопасность у отдельных пациентов.
• Остаются серьезные проблемы: токсичность (СВЦ, неврологическая), долговечность, стоимость, сложность производства и точное таргетирование.
• В настоящее время CAR-T терапия в ревматологии является экспериментальной; пациенты, желающие получить к ней доступ, должны искать клинические испытания.
• Если исследования продолжат развиваться, CAR-T терапия может однажды стать трансформирующим вариантом для пациентов с рефрактерным аутоиммунным заболеванием, снижая зависимость от долгосрочной иммуносупрессии и улучшая качество жизни.

Информация предоставлена МЦ им. Х. Шиба